Trường được khởi công năm 1874 và hoàn tất năm 1877, giảng dạy từ tiểu học đến tú tài theo chương trình Pháp. Ngày đầu thành lập, trường có tên Collège Indigène (trung học bản xứ), không lâu sau được đổi tên thành Collège Chasseloup Laubat, theo tên Bộ trưởng Pháp quốc hải ngoại (còn gọi là Bộ Thuộc địa) lúc bấy giờ là Francois Marquis de Chasseloup Laubat (1754-1833).
Trường THPT Lê Quý Đôn hiện nay thuộc hệ thống công lập của Sở Giáo dục và Đào tạo TP.HCM.