Trường THPT Trần Khai Nguyên trước đây là trường tư thục Thánh Terêsa thuộc Giáo hội Công giáo Giáo phận Sài Gòn (dòng thánh Phaolô). Ngày 30/8/1975, Ban Tuyên huấn thành phố ra quyết định chọn liệt sĩ Trần Khai Nguyên làm tên trường. Ngày 26/6/1997 UBND thành phố Hồ Chí Minh ra quyết định chuyển đổi thành Trường THPT Bán công Trần Khai Nguyên và sau đó đến ngày 24/5/2006 đổi tên thành trường THPT Trần Khai Nguyên . Trong 30 năm qua, trường luôn gặp nhiều thử thách khó khăn nhưng cũng rất nhiều thuận lợi. Trường đang từng bước phát triển bền vững và ngày càng trưởng thành, đang dần trở thành một ngôi trường có chất lượng giáo dục tốt, một địa chỉ tin cậy của phụ huynh và học sinh.