Trường Trung học Phổ thông Nguyễn Du được thành lập ngày 11/10/1971 theo Quyết định số 1866/GD/NĐ ngày 30/9/1971 của Bộ Giáo dục và Thanh niên chế độ cũ (Tiền thân là trường Trần Lục). Trường tọa lạc tại số XX1 Đồng Nai, Cư xá Bắc Hải, Phường 15, Quận 10, TP. Hồ Chí Minh, trên diện tích 12.246m2.
Dưới sự lãnh đạo của Chi bộ Đảng, nhà trường tập trung nâng cao chất lượng dạy và học. Gần 40 năm qua, trường đã đạo tạo trên 30.000 học sinh đậu tốt nghiệp; hàng chục ngàn em đậu Đại học – Cao đẳng – Trung học chuyên nghiệp; nhiều học sinh giỏi cấp thành phố, Quốc gia và Olympic toàn miền Nam. Phong trào Văn – Thể – Mỹ của trường đạt nhiều thành tích xuất sắc. Nhiều học sinh của trường hiện nay thành đạt trong công việc và cuộc sống. Công Đoàn và Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh đã đạt nhiều thành tích xuất sắc, góp phần không nhỏ vào những thành tựu của trường. Nhà trường nhiều năm liền đạt danh hiệu Tiên tiến Xuất sắc cấp Thành phố, được tặng nhiều Bằng khen của Bộ Giáo dục và Đào tạo, Ủy ban Nhân dân Thành phố.