Vào mùa thu năm 1976, từ mảnh đất Mỹ An (nay là Tháp Mười ) kiên cường trong đấu tranh chống giặc ngoại xâm và cần cù trong lao động sản xuất, nhiều bà con giàu lòng hiếu học đã đại diện nhân dân nơi đây mang đơn thỉnh nguyện đến Ty Giáo dục và Ủy ban Nhân dân tỉnh Đồng Tháp tha thiết đề nghị được có trường cấp 3 tại địa phương. Từ đó, Trường Phổ thông cấp 3 Mỹ An được thành lập để đáp ứng yêu cầu “nâng cao dân trí, đào tạo nhân lực, bồi dưỡng nhân tài” cho vùng căn cứ cách mạng chịu nhiều thiệt thòi do chiến tranh để lại.
Ngày mới thành lập, trường sử dụng tạm phòng học của nhà thờ Tin Lành Mỹ An làm cơ sở giáo dục với 4 phòng học và 1 phòng làm việc. Đội ngũ cán bộ quản lý, giáo viên, nhân viên (CB-GV-NV) chỉ có 12 người và hầu hết đến từ nhiều vùng miền xa xôi nhưng tự nguyện gắn bó lâu dài và xem Mỹ An là quê hương thứ hai của mình. Ban đầu, trường chỉ có 3 lớp học với 59 học sinh (HS), trong đó có 1 lớp 11 (16 HS) và 2 lớp 10 (43 HS) hầu hết từ nơi khác chuyển về. Tất cả 43 HS lớp 10 là những HS đều thi trượt vào lớp 10 ở các tỉnh khác được nhà trường nhận thẳng. Lúc này vì không có nhà ở tập thể nên tất cả GV đều ở trọ tạm nhà dân.
Kỳ thi tốt nghiệp (TN) đầu tiên vào năm 1978, trường chỉ có 4/16 HS đậu TN phổ thông (đạt 25%). Nhưng ngay năm sau đã có 42/43 đậu TN (đạt gần 98%). Từ đó về sau tỉ lệ đậu TN phổ thông hàng n