Trường THPT Nam Sài Gòn tiền thân là trường dân lập Nam Sài Gòn do công ty liên doanh Phú Mỹ Hưng thành lập năm 1997, sau 5 năm hoạt động đến năm học 2002 – 2003 trường được trao tặng cho Thành phố và chuyển thành cụm trường bán công Nam Sài Gòn (gồm trường Mầm Non, Tiểu học, THCS và THPT), đến năm học 2006 – 2007, UBND Thành phố Hồ Chí Minh cho phép chuyển trường Trung học Phổ thông Bán công Nam Sài Gòn thành Trường THPT Nam Sài Gòn trực thuộc Sở Giáo dục và Đào tạo và là trường công lập hoạt động theo cơ chế tự chủ tài chính, thực hiện chức năng, nhiệm vụ theo quy định tại Điều lệ trường trung học.
rãi qua 20 năm hình thành và phát triển, trường THPT Nam Sài Gòn đã trang bị và gặt hái cho mình nhiều thành tích đáng tự hào trong sự nghiệp giáo dục; đặc biệt với sự quan tâm ủng hộ, sự đồng thuận của các ban ngành đoàn thể tại địa phương cùng với sự phối hợp chặt chẽ với các đoàn thể trong nhà trường và Ban đại diện cha mẹ học sinh, trường THPT Nam Sài Gòn đã đạt được nhiều thành tích tốt trong việc tham gia phong trào xây dựng “Trường học thân thiện, học sinh tích cực”, bên cạnh đó nhà trường còn được sự hưởng ứng nhiệt tình cũng như sự quyết tâm thực hiện của đội ngũ cán bộ quản lý, giáo viên, nhân viên và học sinh nhà trường và đây cũng chính là điều kiện tiên quyết làm nên sự thành công mà nhà trường đã đạt được trong những năm qua.