Trường THPT Võ Thị Sáu, tiền thân là trường Bổ Túc Công Nông Võ Thị Sáu được thành lập năm 1976; Năm 1987 đổi thành trường bổ túc văn hóa trung học tại chức Võ Thị Sáu; Năm 1989 đổi thành trường Bán công Võ Thị Sáu; Năm 1991 đổi thành trường Trung học Võ Thị Sáu; Năm 2000 đổi thành trường THPT Bán Công Võ Thị Sáu; năm 2006 chuyển thành trường công lập mang tên Trường THPT Võ Thị Sáu theo quyết định số 1323/QĐ-UBND ngày 12/07/2006 của UBND Tỉnh An Giang.

Qua quá trình phát triển, cơ sở vật chất của nhà trường không nghừng phát triển. Năm 1997 xây dựng 10 phòng học mới; năm 2001 cải tạo 8 phòng hõ xuống cấp thành 4 phòng học mới; năm 2002 xây dựng 10 phòng học và khu hiệu bộ của trường; năm 2011 xây mới 10 phòng học, 6 phòng bộ môn. Đến nay, cơ sở vật chất, trang thiết bị của nhà trường đã đảm bảo cho việc dạy và học, Trường có 2 phòng bộ môn với hơn 70 máy tính kết nối Internet, 4 phòng học bộ môn Lý, Hóa, Sinh và Ngoại ngữ (Phòng Lab) với đầy đủ thiết bị dạy học theo chuẩn tối thiểu của Bộ giáo dục và Đào tạo.

Chất lượng giáo dục của nhà trường không ngừng phát triển; năm 2011-2012 học sinh có hạnh kiểm tôt đạt 91%, học sinh từ trung bình trở lên đạt 88%, học sinh lên lớp đạt 98%, có 81 học sinh đạt danh hiệu học sinh giỏi, 470 học sinh đạt danh hiệu học sinh tiên tiến, 15 học sinh đạt danh hiệu học sinh giỏi cấp tỉnh, 01 học sinh giỏi cấp quốc gia, tỉ lệ học sinh TN THPT đạt 99%; Đổ vào ĐH, CĐ đạt 30%; Tham gia hội khỏ phù đổng đứng ở tóp 10 và có 01 học sinh dự HKPĐ toàn quốc, 9 Đoàn viên học sinh ưu tú của trường được giới thiệu kết nạp vào Đảng CSVN.

Kế hoạch chiến lược phát triển giáo dục của nhà trường là “Xây dựng nhà trường có uy tín về chất lượng giáo dục, là mô hình giáo dục hiện đại, tiên tiến phù hợp với xu thế phát triển của đất nước và thời đại.

Năm 2014 trường THPT Võ Thị Sáu được công nhận là trường đạt chuẩn quốc gia.