Vào năm 1948, trên mảnh đất Long Xuyên, một ngôi trường bằng tre lá rất đơn sơ mang tên “Collège de Long Xuyên” đã ra đời. Mái trường ấy chỉ có hai phòng học với chương trình dạy bằng tiếng Pháp. Hai năm sau, trường chuyển sang dạy chương trình bằng tiếng Việt. Năm 1952, trường được mang tên Thoại Ngọc Hầu – vị tướng tài ba đã có công khai phá, mở mang vùng đất An Giang.

GIAI ĐOẠN I : Từ ngày thành lập đến ngày 30/04/1975 :
– Năm 1947: Một dãy phòng học đơn sơ bằng tre là được dụng lên bên cạnh hương lộ Long Xuyên – Châu Đốc, ngay dưới chân cầu Hoàng Diệu.

– Ngày 12/11/1948 : Trường Trung học đầu tiên của TÌnh được chính thức thành lập mang tên “Collège de Long Xuyên”. Trường chỉ có hai phòng học với chương trình dạy bằng tiếng Pháp.

– Năm 1951: Trường được chuyển sang dạy chương trình tiếng Việt.

– Năm 1954 -1955: Trường được xây cất lại bằng gạch, khang trang.

– Năm 1956: Trường mang tên “ Trường Trung học Thoại Ngọc Hầu ”

– Năm 1957 – 1959 : Cùng với phong trào đấu tranh của Sinh viên – Học sinh (SVHS) trong cả nước để chống lại “Luật 10/59” của chính quyền Ngô Đình Diệm, chi đoàn “Thanh Lao” đầu tiên của Trường được thành lập (1957). “Đội Hành Động” trong nội thành có 3 học sinh, đều là học sinh của Trường Thoại Ngọc Hầu.

Phong trào đấu tranh của SVHS Long Xuyên bắt đầu từ Trường Thoại Ngọc Hầu đã lan rộng ra các trường lân cận. Nhiều đồng chí lãnh đạo của Tình và Thành phố hiện nay là học sinh cũ của Trường.