Trường THPT Nguyễn Du được thành lập theo quyết định số 136/QĐ-UBND-TL ngày 11/8/2006 của Ủy ban nhân dân tỉnh Đồng Tháp, địa điểm tại Phường An Hòa, thị xã Sa Đéc, tỉnh Đồng Tháp. Đến năm học 2008 – 2009, trường chính thức tuyển sinh khóa đầu tiên và đi vào hoạt động.
Ba năm học đầu tiên, cơ sở vật chất chưa xây dựng xong, nhà trường phải mượn các phòng học của trường THCS Trần Thị Nhượng và trường THPT thành phố Sa Đéc để tổ chức các hoạt động giáo dục.
Đến tháng 01 năm 2011, nhà trường tiếp nhận 20 phòng học mới và các thiết bị bên trong phòng học. Thực hiện di dời toàn bộ về cơ sở mới từ ngày 03 tháng 01 năm 2011.
Tuy đang ở điểm xuất phát với rất nhiều khó khăn, trường THPT Nguyễn Du vẫn nỗ lực làm chuyển biến chất lượng giáo dục theo đúng thực chất. Trên cơ sở đó, nhà trường xây dựng định hướng chiến lược phát triển của trường để đáp ứng yêu cầu phát triển giáo dục của địa phương.